原標(biāo)題：血糖儀方案

　　血糖儀從工作原理上主要分為光化學(xué)法和電化學(xué)法。光化學(xué)法的血糖儀通過檢測反應(yīng)過程中，試紙的顏色變化來測定血糖值，檢測器檢測酶與葡萄糖反應(yīng)的中間物，在試紙反射面的反射光強度，再將其轉(zhuǎn)換為葡萄糖濃度從而測定。光化學(xué)法雖然成熟，但易受污染，容易出現(xiàn)檢測結(jié)果偏差較大的情況，所以已基本不再使用。電化學(xué)法的血糖儀，通過測定試紙中反應(yīng)區(qū)中，酶與葡萄糖反應(yīng)產(chǎn)生的電子數(shù)量來測定葡萄糖濃度，酶的種類會影響檢測的準(zhǔn)確度。電化學(xué)法比光化學(xué)法使用的血液更少，且不會受到污染，故而大部分血糖儀都采用電化學(xué)檢測方法。

　　圖1、羅氏血糖儀及其試紙

　　中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南要求指尖血糖儀95%監(jiān)測結(jié)果的誤差范圍滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：1、當(dāng)血糖濃度<5.5mmol/L，誤差范圍是±0.83mmol/L之內(nèi);2、當(dāng)血糖濃度≥5.5mmol/L，誤差范圍是檢測值的±15%之內(nèi)。

　　血糖儀可分為三種不同的類型：侵入性，非侵入性和連續(xù)性。

　　1、侵入性：使用采血裝置，采血針和試紙采集的血液樣本進(jìn)行測量。這些元件通常在首次購買時以血糖儀套件形式出售。然后必須在藥店更換新的試紙條和采血針。雖然對用戶有約束力，但這種類型的血糖儀是最準(zhǔn)確的測量方法。

　　圖2、血糖儀及其套件(圖源：visualhunt.com)

　　這些血糖儀采用電化學(xué)試紙進(jìn)行測量。將一小滴待測溶液置于一次性試紙上，血糖儀將利用該試紙來測量葡萄糖。在葡萄糖的電化學(xué)測量中，最常用的兩種方法是比色法和電流法。

　　在比色法中，LED或光傳感器等構(gòu)成模擬接口?？缱璺糯笃饔糜跍y量葡萄糖濃度。利用顏色反射率原理，根據(jù)光度測定法來確定試紙反應(yīng)層的色彩強度，以色彩強度對比生成葡萄糖濃度的測量值。

　　在電流法中，使用毛細(xì)管吸取試紙一端的溶液。此試紙還包含一個酶電極，其中含有葡萄糖氧化酶等試劑。葡萄糖在酶的作用下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)并在化學(xué)反應(yīng)期間生成電子。隨后測量流經(jīng)電極的電荷，電荷量與溶液中的葡萄糖濃度成正比。此外，還會測量環(huán)境溫度以補償溫度對反應(yīng)速率的影響。大多數(shù)血糖儀采用此方法。

　　圖3、血糖儀試紙工作原理(圖源：微芯)

　　試紙構(gòu)成主生化傳感器(溶液試樣置于其中)，它具有三個電極?；瘜W(xué)反應(yīng)期間，工作電極中會產(chǎn)生電子。此電極與電流-電壓放大器相連。參考電極的電壓相對于工作電極保持恒定，以便推動所需的化學(xué)反應(yīng)。第三個電極是計數(shù)器電極，作用是為工作電極提供電流。大多數(shù)血糖儀設(shè)計僅采用參考電極和工作電極。

　　應(yīng)向參考電極施加精確的參考電壓(VREF)，向OPA施加精確的偏置電壓(VBIAS)。通過這種方法，工作電極和參考電極之間將保持精確的電位差。此電壓是用于驅(qū)動試紙輸出電流的激勵，其幅值隨后用于計算產(chǎn)生的電子數(shù)量。

　　將溶液試樣置于試紙上，葡萄糖在酶的作用下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)?；瘜W(xué)反應(yīng)期間會產(chǎn)生電子。電子的流動對應(yīng)于流經(jīng)工作電極和參考電極的電流。此電流將隨葡萄糖濃度的變化而變化。電流可通過跨阻放大器(電流-電壓轉(zhuǎn)換器)和模數(shù)轉(zhuǎn)換器(ADC)進(jìn)行測量?？缱璺糯笃鞯妮敵鲭妷簩㈦S溶液中葡萄糖濃度的變化而變化。

　　2、非侵入性(或微創(chuàng)無創(chuàng))：近年來，市場上已經(jīng)出現(xiàn)了各種測量系統(tǒng)，其形式是物理化學(xué)傳感器與測量區(qū)域(通常是手臂)接觸。使用測量儀掃描該區(qū)域幾乎可以立即為您提供血糖水平。對于糖尿病患者來說，這代表了一場真正的革命，他們不再需要每天注射六次或更換試紙和采血針。然而，市場上可用的選擇有限，到目前為止的結(jié)果表明，所提供的系統(tǒng)很難像入侵系統(tǒng)一樣準(zhǔn)確。另一個缺點是傳感器不能保持在原位的問題。

　　圖4、無創(chuàng)血糖儀(圖源：GlucoRx BioXensor)

　　3、連續(xù)血糖監(jiān)測(CGM)：在這種情況下，血糖儀提供了連續(xù)測量的可能性?；颊吲宕髟撗b置，通常戴在他或她的手臂上，并將其帶到任何地方。這種類型的模型通常具有帶有遠(yuǎn)程傳輸系統(tǒng)的植入式傳感器。它測量間質(zhì)液中的血糖水平。它還可以更準(zhǔn)確地評估長期血糖水平的變化。連續(xù)系統(tǒng)減輕了不再需要每天刺破指尖的患者的壓力。

　　圖5、CGM(圖源：硅基動感)

　　主流CGM采用電化學(xué)原理，利用微型酶電極技術(shù)，通過監(jiān)測葡萄糖氧化酶催化下的葡萄糖氧化反應(yīng)產(chǎn)生的電信號來測量葡萄糖濃度。傳感器是CGM里壁壘最高、最核心的部件，直接決定CGM測量結(jié)果的準(zhǔn)確性。

　　圖6、葡萄糖傳感器(圖源：芯宿科技)

　　微型酶電極技術(shù)主要經(jīng)歷了三個發(fā)展階段：第一代傳感器以德康、美敦力為代表，以氧氣直接作為電子傳遞劑，通過測量酶促反應(yīng)生成的過氧化氫濃度來間接得出葡萄糖濃度。

　　圖7、第一代傳感器

　　第二代傳感器以雅培為代表，采用人工氧化還原試劑作為電子傳遞劑，大幅降低了生產(chǎn)成本。第二代葡萄糖酶生物傳感器是利用電子傳遞介質(zhì)代替氧氣作為電子受體，克服了第一代葡萄糖氧化酶傳感器受氧氣限制的缺點。電子介體是體積很小的可溶性氧化還原活性分子(如二茂鐵衍生物、亞鐵氰化物、導(dǎo)電有機鹽和醌類)，可進(jìn)行快速可逆的氧化還原反應(yīng)，從而加快電子在酶的活性位點和電極表面穿梭，提高酶促反應(yīng)的速率。但電子介體容易從酶層擴(kuò)散出來進(jìn)入底物溶液中，影響傳感器的穩(wěn)定性。

　　圖8、第二代傳感器

　　第三代傳感器暫無商業(yè)化產(chǎn)品，三諾生物i3/h3產(chǎn)品處于注冊申請階段。通過改造葡萄糖氧化酶讓其具備電化學(xué)性質(zhì)，從而直接實現(xiàn)電子轉(zhuǎn)移。第三代葡萄糖酶生物傳感器和前兩代相比, 無需氧分子或電子傳遞介體作為電子受體，而是將酶直接固定于修飾電極上，使酶的活性位點與電極相近，直接進(jìn)行電子傳遞從而提高葡萄糖傳感器的靈敏度和選擇性。固定酶的材料常用有有機導(dǎo)電復(fù)合物膜、金屬納米顆?；蚍墙饘偌{米顆粒等。然而第三代葡萄糖傳感器的電子傳遞速率仍然有限。

　　圖9、第三代傳感器

　　除了生物傳感器是CGM的核心技術(shù)，血氧儀還得通過美國FDA或歐洲CE或中國NMPA審批后方可在對應(yīng)市場銷售，所以研發(fā)和設(shè)計CGM存在一定技術(shù)門檻。

　　圖10、國內(nèi)外CGM產(chǎn)品對比(圖源：申萬宏源)

　　血氧儀由酶電極生物傳感器(試紙)、采血針、信號調(diào)理模塊(DAC/ADC/OPA等)、主控芯片、電源芯片、溫度傳感器、存儲芯片、電池、LED和顯示屏等部分組成。使用采血針采血后，滴在在酶電極生物傳感器(試紙)上后會產(chǎn)生微弱電流(微安級)，將其轉(zhuǎn)換為電壓信號后進(jìn)行放大，電路里還要設(shè)計一些噪聲濾波電路等。最后再將信號送給ADC(模擬數(shù)字轉(zhuǎn)換)進(jìn)行采樣，最終經(jīng)過MCU分析和處理數(shù)據(jù)后在顯示屏展現(xiàn)出來。

　　圖11、血氧儀硬件組成(圖源：晶華微)

　　常見的血糖儀主控方案除了晶華微的SD93F115，還有松翰的SN8P5939、微芯的PIC16LF1786、德州儀器的MSP430F5529、意法半導(dǎo)體的STM8L152M8T6、英迪芯微的IND86202、澎湃微的PT32L033R8R6、合泰的BH66F2470/BH67F2470、杰理的AC6321A4、倫茨的ST17H66、復(fù)微的FM33LG0 ;運放有微芯的MCP60021、亞德諾的AD8619、德州儀器的LMV612/OPA2317IDR、艾為的AWS90001、思瑞浦的TP5534、瑞盟的MS8619/MS9912N、潤石的RS8512XK等。

　　圖12、血糖儀參考方案(圖源：微芯)

　　智能血糖儀是一款較為成熟的醫(yī)療級電子產(chǎn)品，通過微型酶電極技術(shù)測定血糖濃度，國內(nèi)外眾多芯片原廠都有參考設(shè)計方案。拍明芯城是快速撮合的元器件交易平臺，過去數(shù)年已積累了豐富的醫(yī)療芯片的優(yōu)勢貨源。我們聚焦服務(wù)元器件長尾客戶群，讓每一家芯片原廠或分銷商的每一款芯片，在Design In、Design Win和流通中更高效，幫助工程師的方案選型、試樣及采購，為電子產(chǎn)業(yè)供需略盡綿薄之力。

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